Zastosowanie PER977 do odwrócenia efektu antykoagulantu Edoksabanu

Nowe specyficzne dla celu doustne antykoagulanty są ograniczone przez brak sprawdzonego środka odwracającego. PER977 (Perosphere) to mała, syntetyczna, rozpuszczalna w wodzie kationowa cząsteczka, która jest zaprojektowana do specyficznego wiązania się z niefrakcjonowaną heparyną i heparyną drobnocząsteczkową poprzez niekowalencyjne wiązania wodorowe i oddziaływania ładunek-ładunek (ryc. S1 w dodatkowym dodatku, dostępny w pełnym tekście niniejszego listu) .1,2 PER977 wiąże się w podobny sposób z nowymi doustnymi inhibitorami czynnika Xa, edoksabanem, rywaroksabanem i apiksabanem oraz doustnym inhibitorem trombiny, dabigatranem. W tromboelastograficznych badaniach i testach krwawienia z transementem szczura, wykazano, że PER977 odwraca działanie przeciwzakrzepowe z każdym z nowych środków doustnych.1,2 W nieklinicznych badaniach PER977 nie wiązał się z białkami osocza, w tym z albuminą, i nie wykazywał wiązania, gdy testowane przeciwko wielu typowy m lekom przeciw układom naczyniowym, przeciwpadaczkowym i znieczulającym. W tym badaniu ocenialiśmy profil bezpieczeństwa, profil skutków ubocznych i wpływ na odwrócenie działania przeciwzakrzepowego PER977 przy podawaniu osobno i po podaniu dawki 60 mg edoksabanu inhibitora czynnika X.3,4 Farmakokinetyka i farmakodynamiczne działanie zwiększających się, pojedynczych dożylnych dawek PER977 (5 do 300 mg) podawanych w monoterapii i po doustnym podaniu 60 mg edoksabanu, było badane w podwójnie ślepej próbie kontrolowanej placebo z udziałem 80 zdrowych osób (ryc. S2 w Dodatku Uzupełniającym). Protokół badania jest dostępny pod adresem. Całkowity czas krzepnięcia krwi został wykorzystany do zmierzenia efektu przeciwzakrzepowego edoksabanu i jego odwrócenia przez PER977. W badaniach klinicznych PER977 czas krzepnięcia krwi pełnej wykazywał małą zmienność (zmienność międzyobserwowa, 3,0%) i wysoką powtarzalność (zmienność między popyt em, 3,6%) i dobrze korelował ze stężeniami edoksabanu w osoczu (ryc. S3 w dodatku uzupełniającym). Rycina 1. Rycina 1. Wpływ PER977 na czas krzepnięcia krwi pełnej. Pokazano średni czas krzepnięcia krwi pełnej po podaniu jednorazowej dawki 60 mg edoksabanu, a następnie 3 godziny później przez pojedynczą dożylną dawkę 25 mg, 100 mg lub 300 mg PER977 lub placebo. Po podaniu edoksabanu średni czas krzepnięcia krwi pełnej wzrósł o 37% w stosunku do wartości wyjściowej (ryc. 1). U pacjentów otrzymujących pojedynczą dożylną dawkę PER977 (100 do 300 mg) 3 godziny po podaniu edoksabanu, skrócenie czasu krzepnięcia krwi do 10% powyżej wartości wyjściowej w ciągu 10 minut lub mniej, podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo, czas osiągnięcia tego poziomu był znacznie dłuższy (około 12 do 15 godzin). Całkowity czas krzepnięcia krwi pozostawał w granicach 10% powyżej lub poniżej wartości wyjściowej przez 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki PER977. Skaningowe mikrografie elektronowe skrzepów uzyskane podczas pomiaru czasu krzepnięcia krwi analizowano za pomocą algorytmu komputerowego w celu określenia średniej średnicy włókien fibryny. Edokalabanowa antykoagulacja znacząco zmniejszyła średnią średnicę włókien fibrynowych w stosunku do linii podstawowej (od około 250 nm do około 125 nm, P <0,001). Średnią średnicę włókien fibrynowych przywrócono do prawidłowych wartości 30 minut po podaniu PER977 w tych samych dawkach, które wykazały odwrócenie przez czas krzepnięcia krwi pełnej (Fig. S4 w Dodatku Uzupełniającym). Nie stwierdzono dowodów na aktywność prokoagulacyjną po podaniu PER977, co oceniono na podstawie pomiaru poziomów D-dimeru, fragmentu protrombiny 1.2 i inhibitora szlaku czynnika tkankowego oraz czasu krzepnięcia krwi pełnej. Potencjalnie pokrewnymi zdarzeniami niepożądanymi były przemijające łagodne obrzmienie gałek ocznych i twarzy oraz zaburzenia smaku; jedna osoba zgłosiła umiarkowany ból głowy. Ponadto jedna osoba miała umiarkowane skurcze mięśni i wzrost poziomu fosfokinazy kreatyniny, zdarzenia, które nie były uważane za związane z PER977. W tym badaniu wyjściowa hemostaza została przywrócona ze stanu przeciwzakrzepowego w ciągu 10 do 30 minut po podaniu 100 do 300 mg PER977 i utrzymywała się przez 24 godziny. Trwają dodatkowe badania kliniczne fazy 2. Jack E. Ansell, MD Hofstra North Shore-LIJ School of Medicine, Hempstead, NY com Sasha H. Bakhru, Ph.D. Bryan E. Laulicht, Ph.D. Solomon S. Steiner, Ph.D. Perosphere, Danbury, CT Michael Grosso, MD Karen Brown, Ph.D. Victor Dishy, MD Daiichi Sankyo Pharma Development, Edison, NJ Robert J. Noveck, MD Duke University Medical Center, Durham, Karolina Północna James C. Costin, MD Perosphere, Danbury, CT jot. com Finansowane przez Perosphere, Danbury, CT; Numer Clinicaltrials.gov, NCT01826266. Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są d ostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie. List został opubliko [patrz też: darmowe leczenie, angiolog, dermatologia ] [patrz też: terapia psychodynamiczna poznań, urolog ciechanów, rehabilitacja warszawa ursynów ]