Odkrywanie funkcji wariantów FTO

Indeks masy ciała (BMI), który jest złożoną cechą o wysokiej odziedziczalności, jest klinicznie istotnym odpowiednikiem dla otyłości.1 Badania asocjacyjne genomewidu zidentyfikowały prawie 10 000 polimorfizmów genetycznych w wariantach pojedynczych nukleotydów (SNV) związanych z różnymi ludzkimi zaburzeniami i cechami . Jednak około 90% tych wariantów znajduje się w regionach genomowych, które nie mapują się do regionów kodujących, a zatem nie wpływają bezpośrednio na syntezę lub translację białka.2 Jednak loci związane z ryzykiem zawierające warianty niekodujące mogą zmieniać ekspresję genu poprzez modulowanie aktywności sąsiadujących elementów cis-regulatorowych – to jest niekodujących sekwencji DNA w lub w pobliżu genu, które mogą modyfikować ekspresję tego genu. Kluczową kwestią jest określenie, w jaki sposób te elementy mogą być zaangażowane w mechanizmy otyłości. W dużych badaniach powiązań genomewidu najsilniejszym sygnałem genetycznym dla BMI był locus FTO.3 Osiemdziesiąt dziewięć wariantów genetycznych w intronach i 2 FTO zostało powiązanych z BMI, ale sekwencja nukleotydowa i jej funkcja były nieuchwytne. Claussnitzer i współpracownicy wykorzystali szereg technik genomicznych, w tym edycję genów pojedynczych nukleotydów ludzkich adipocytów, w celu identyfikacji wariantu przyczynowego FTO, jego wyższego regulatora i jego dalszych genów docelowych. 4 Co ważne, ich odkrycia, opublikowane w Dzienniku, zapewniają Przypuszczalny mechanizm, w którym polimorficzne różnice w niekodujących sekwencjach nukleotydowych zmieniają podstawową funkcję ludzkich adipocytów od przechowywania substratu do wykorzystania paliwa przez ulepszoną termogenezę. Continue reading „Odkrywanie funkcji wariantów FTO”

Warfaryna kontra Aspiryna w niewydolnosci serca i rytmie zatokowym

W badaniu warfaryny kontra aspiryny w badaniu redukcji frakcji wyrzutowej serca (WARCEF) (problem 23 maja), Homma i wsp. Stwierdzili, że u pacjentów z niewydolnością serca stosowanie warfaryny zmniejszało ryzyko udaru niedokrwiennego, ale zwiększało ryzyko krwawienia. Autorzy doszli do wniosku, że wybór warfaryny i aspiryny powinien być dokonywany na podstawie indywidualnego pacjenta. Badacze biorący udział w próbie warfaryny i terapii przeciwpłytkowej w przewlekłej niewydolności serca (WATCH), która do czasu największej kohorty pacjentów z niewydolnością serca w badaniu WARCEF stwierdzili, że leczenie warfaryną spowodowało znacznie mniej udarów u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną niż niedokrwienną. 2 Zastanawiamy się, czy przeprowadzono analizę podgrupy w WARCEF w odniesieniu do przyczyny niewydolności serca i czy wyniki te wzmacniają wyniki badania WATCH, umożliwiając lekarzom lepsze dostosowanie leczenia do indywidualnego pacjenta.
W innym miejscu wykazano3, że ryzyko krwawienia wzrasta wraz z wyższymi dawkami kwasu acetylosalicylowego; stosowanie dawki 325 mg aspiryny stosowanej w badaniu WARCEF mogło doprowadzić do zwiększenia ryzyka krwotoku, nie zapewniając żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu do stosowania mniejszej dawki. Continue reading „Warfaryna kontra Aspiryna w niewydolnosci serca i rytmie zatokowym”

Tluszcz ektopowy

Shulman (wydanie z 18 września) stwierdził, że tłuszcz ektopowy odgrywa główną rolę w rozwoju insulinooporności. Spekulujemy jednak, że insulinooporność może być spowodowana inną ważną ścieżką, w której kluczową rolę odgrywa sama glukoza na wysokich poziomach. Rozsądne dowody pokazały, że gdy poziom glukozy jest podwyższony, cząsteczki glukozy mogą losowo wiązać się z białkami podobnymi do receptora insuliny na błonie komórkowej komórki, az czasem stać się zaawansowanymi produktami końcowymi glikacji.2 Krążące poziomy insuliny łatwo zawiodą w dokowaniu z zaawansowany produkt końcowy glikacji osadzony na receptorze insuliny i dlatego nie może zainicjować procesu transportu glukozy, skutecznie powodując oporność na insulinę.3 Ta ścieżka indukowanej przez glikację insulinooporności wyjaśniałaby, dlaczego insulinooporność często rozwija się u osób, które nie są otyłe i którzy prawdopodobnie nie mają znacznego tłuszczu ek topowego. Sang W. Shin, MD, Ph.D. Korea University, Seul, Korea Południowa or.kr Song J. Continue reading „Tluszcz ektopowy”

Odporna na wiele leków gruzlica i Bedaquiline

Diacon i in. (Wydanie 21 sierpnia) donoszą, że dodanie bedaquiliny do korzystnego schematu podstawowego w ciągu 24 tygodni spowodowało szybszą konwersję kulturową i znacznie więcej konwersji kulturowych po 120 tygodniach w porównaniu z placebo. Niestety, autorzy nie dostarczają informacji w sprawie oznaczania wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe lub rozkładu minimalnego stężenia hamującego (MIC) izolatów uzyskanych od pacjentów włączonych do badania, szczególnie u tych, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem. Aby lepiej zrozumieć, dlaczego ta terapia zawiodła, ważne jest, aby wiedzieć, czy MIC było podwyższone w izolatach uzyskanych od tych pacjentów. Ze względu na nowy mechanizm działania bedaquiliny (hamowanie syntazy ATP), niektórzy klinicyści mogą twierdzić, że badanie wrażliwości na antybiotyki lub analiza MIC może nie być konieczna u pacjentów, którzy nigdy nie otrzymali bedakiliny.2 Jednakże dodatkowy mechanizm generowania działania oporność krzyżową pomiędzy bedaquiliną i klofazyminą została ostatnio opisana; w związku z tym oporność może rozwijać się niezależnie od leczenia za pomocą bedaquiliny. 3.4 Biorąc pod uwagę to stwierdzenie, konieczne jest, aby u pacjentów, którzy będą leczeni przy użyciu bedakiliny, należy wykonać badanie wrażliwości na antybiotyki lub analizę MIC tego czynnika dla szczepów gruźlicy. Continue reading „Odporna na wiele leków gruzlica i Bedaquiline”

Dokladny opis nieinwazyjnego badania prenatalnego opartego na DNA

Bezinwazyjne prenatalne badania przesiewowe oparte na DNA, które również zostały nazwane nieinwazyjną diagnozą prenatalną i nieinwazyjne badania prenatalne, są obecnie oferowane przez kilka firm, które stosują różne metody analityczne. Wykazano, że ten skrining ma wyższy wskaźnik wykrywania trisomii 21 (zespół Downa) (99,0%), trisomii 18 (96,8%) i trisomii 13 (92,1%) niż wcześniejsze nieinwazyjne prenatalne metody przesiewowe.1 Jednak dowody skuteczność nieinwazyjnego badania prenatalnego w populacji ogólnej jest ograniczona. Ponadto zaobserwowano niezgodne wyniki między nieinwazyjnym badaniem prenatalnym a tradycyjną analizą cytogenetyczną2, pomimo wysokiej czułości i swoistości testu. Jesteśmy świadomi przypadków anegdotycznych u pacjentów, którzy przerwali kariotypowo normalną ciążę na podstawie fałszywie dodatnich wyników nieinwazyjnego badania prenatalnego. W miarę, jak firmy rozszerzają nieinwazyjne badania prenatalne w celu wykrycia r zadszych zaburzeń chromosomalnych w ciążach niskiego ryzyka, wzrasta ryzyko wystąpienia szkód. Aby dokładnie przekazać pojemność testu, uważamy, że należy go nazywać jedynie nieinwazyjnym badaniem prenatalnym opartym na DNA , ponieważ nie jest to test, który zapewnia diagnozę. Continue reading „Dokladny opis nieinwazyjnego badania prenatalnego opartego na DNA”