STAT3 Mutacje w zespole hiper-IgE

Zespół hiper-IgE (lub zespół Jobsa) jest rzadkim zaburzeniem odporności i tkanki łącznej, charakteryzującym się zapaleniem skóry, wrzodami, zapaleniami torbieli, zwiększonym stężeniem IgE w surowicy, zachowanym pierwotnym uzębieniem i nieprawidłowościami kostnymi. Dziedziczenie jest autosomalne dominujące; sporadyczne przypadki znajdują się również. Metody
Zbieraliśmy podłużne dane kliniczne dotyczące pacjentów z zespołem hiper-IgE i ich rodzin oraz badano poziomy cytokin wydzielanych przez stymulowane leukocyty i ekspresję genów w komórkach spoczynkowych i stymulowanych. Dane te implikowały przetwornik sygnału i aktywator genu transkrypcji 3 (STAT3) jako genu kandydata, który następnie zsekwencjonowaliśmy.
Wyniki
Stwierdziliśmy podwyższone poziomy prozapalnych transkryptów genów w niestymulowanych neutrofilach krwi obwodowej i komórkach jednojądrzastych od pacjentów z zespołem hiper-IgE, w porównaniu z poziomami w komórkach kontrolnych. Hodowle in vitro komórek jednojądrzastych od pacjentów stymulowanych lipopolisacharydem, z interferonem . lub bez niego, charakteryzowały się wyższymi poziomami czynnika martwicy nowotworów niż te same komórki leczone od osób nie dotkniętych chorobą (P = 0,003). Przeciwnie, komórki od pacjentów z zespołem hiper-IgE generowały niższe poziomy białka chemotaktycznego monocytów w odpowiedzi na obecność interleukiny-6 (P = 0,03), co sugeruje defekt w sygnalizacji interleukiny-6 przez jej dalsze mediatory, jeden z których jest STAT3. Zidentyfikowaliśmy mutacje missense i pojedyncze kodonowe delecje w ramce w STAT3 w 50 rodzinnych i sporadycznych przypadkach zespołu hiper-IgE. Przewiduje się, że osiemnaście dyskretnych mutacji, z których pięć było gorącymi miejscami, ma bezpośredni wpływ na domeny 2 wiążące DNA i domenę 2 homologacji SRC (SH2).
Wnioski
Mutacje w STAT3 leżą u podstaw sporadycznych i dominujących postaci zespołu hiper-IgE, zespołu niedoboru odporności obejmującego zwiększoną wrodzoną odpowiedź immunologiczną, nawracające infekcje i złożone cechy somatyczne.
Wprowadzenie
Zespół opisany jako zespół Joba przez Davisa i in. w 19661 i jako hiperimmunoglobulinemia E Buckley et al. w 1972 roku początkowo charakteryzowały się nawracającymi zimnymi ropniami gronkowcowymi, zapaleniem płuc, egzemą, nadmierną rozciągliwością i ekstremalnym podwyższeniem poziomów IgE. Od tego czasu rozpoznano dodatkowe cechy zespołu hiper-IgE, w tym skoliozę, złamania patologiczne, pneumatocele, opóźnione zlikwidowanie zębów, 3,4 tętniaka tętnic wieńcowych, 5 zmian w mózgu i malformacje Chiari.6 Zapalenie płuc u pacjentów z hipercholesterolemią. Zespół -IgE jest zazwyczaj spowodowany infekcjami Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae lub Streptococcus pneumoniae i prowadzi do pneumatocel, 3 dostarczających portale do śmiertelnych infekcji bakteriami i grzybami nitkowatymi.7
Eozynofilia, egzema i podwyższone poziomy IgE skupiały uwagę na profilu Th1 / Th2 komórki pomocniczej T, 8 ale nie wykryto pierwotnej wady. Dane cytogenetyczne i powiązania sugerowały obecność locus na chromosomie 4q, ale nie znaleziono tam żadnego genu choroby9. Podejścia oparte na mikromacierzach dały niespójne wyniki.10, 11 Dlatego też staraliśmy się kompleksowo opisać fenotypy dotkniętych osób w dużej kohorcie oraz do oznaczania ekspresji genów i produkcji cytokin in vitro w celu identyfikacji odpowiednich szlaków.
Metody
Pacjenci i kontrole
Pacjenci podejrzewani o syndrom hiper-IgE, ich rodzice i ich krewni wyrazili pisemną zgodę
[podobne: leukoencefalopatia, kardiolog ciechanów, rehabilitacja warszawa ursynów ]