STAT3 Mutacje w zespole hiper-IgE ad 7

Jest to zgodne z niezdolnością zmutowanego STAT3 do promowania zależnego od cytokin opóźnienia apoptozy neutrofili. Dyskusja
Mutacja STAT3 jest główną przyczyną sporadycznego i rodzinnego zespołu hiper-IgE, chociaż mogą być również zaangażowane inne loci genomowe. W genie kodującym STAT3 znaleźliśmy mutacyjne gorące punkty, wskazane przez niezależne mutacje, które wpływają na te same kodony, w ewolucyjnie konserwowanych domenach STAT3 wiążących SH2 i DNA. Przewiduje się, że mutacje te nie wpływają na poziomy białka STAT3 i są zgodne z przeżyciem osób niosących mutacje. Na poparcie STAT3 jako przyczyny zespołu hiper-IgE, Minegishi et al. stwierdzili mutacje STAT3 wpływające na domenę wiążącą DNA u 8 z 15 badanych pacjentów.23 Dlatego wszystkie mutacje związane z zespołem hiper-IgE, jak do tej pory zidentyfikowano, są ograniczone do regionów wiążących DNA lub SH2 STAT3. Mutacje te prawdopodobnie zachowują poziom białka, fosforylację i lokalizację jądrową. Myszy z połową normalnej dawki Stat3 wydają się nietknięte, co sugeruje, że haploinsuficiency jest mało prawdopodobnym patogennym mechanizmem.24
Zgłaszano również pacjenta z nowo odkrytym pierwotnym niedoborem odporności z łagodnym podwyższeniem IgE z powodu homozygotycznego recesywnego niedoboru kinazy tyrozynowej 25, ale ten pacjent różni się od naszych pacjentów klasycznym zespołem hiper-IgE pod względem dziedziczenia, podatności na infekcję wirusową, stopień podniesienia IgE i brak cech nieimmunologicznych. Pacjenci z zespołem opisanym jako autosomalny recesywny zespół hiper-IgE różnią się od tych z klasycznym zespołem hiper-IgE opisanym tutaj, że mają mniej infekcji płucnych i pneumatocel, więcej infekcji wirusowych i zapalenia naczyń.26 Zgodnie z tymi różnicami klinicznymi, pacjent z indeksem z autosomalnym recesywnym zespołem hiper-IgE z naszego oryginalnego raportu26 nie miał mutacji STAT3 (dane nie pokazane).
Mutacje STAT3 w zespole hiper-IgE wyjaśniają wiele odmiennych aspektów zespołu, które zaintrygowały badaczy. Ukierunkowane mutacje u myszy pokazują określone role Stat3 w organogenezie, zachowaniu narządów i stanowym zapaleniu narządów, odmiennym od hematopoezy. Niedobór Stat3 specyficzny dla nabłonka płucnego u myszy narażonych na hiperoksję powoduje nadmierne zapalenie płuc i powiększenie przestrzeni powietrznej 27, a ekspresja Stat3 w płucach ma kluczowe znaczenie dla represji odpowiedzi zapalnej na lipopolisacharyd20; obserwacje te są zgodne z rozwojem pneumatocel po zakażeniu u pacjentów z zespołem hiper-IgE. Niedobór Stat3 specyficzny dla mieloidów powoduje zwiększoną mielopoezę i eozynofilię u myszy, 28 i eozynofilia są spójną cechą zespołu hiper-IgE.3. Heteropoeza specyficzna wobec hematopoezy u myszy jest związana z generacją osteoklastów i osteopenią, 29 fenotypów także u osób z zespołem hiper-IgE.30 Wiązanie receptora dla interleukiny-22 Liganda (złożonego z IL-22R1 i IL-10R2), wyrażane głównie na komórkach nabłonkowych (w tym tworzących skórę i płuca), 31 wywołuje mediowaną STAT3 ekspresja .-defensyn.36 Upośledzona produkcja defensyny w skórze i płucach może wyjaśniać skłonność do ropni skórnych i płuc u pacjentów z zespołem hiper-IgE
[patrz też: tonik z kwasem laktobionowym, echo serca poznań, olej ryżowy włosy ]