STAT3 Mutacje w zespole hiper-IgE ad 6

Rodowody reprezentatywnych rodzin dotkniętych zespołem hiper-IgE. Kwadraty reprezentują męskich członków rodziny i kręcą kobiece członki rodziny. Czerwone cieniowanie wskazuje na obecność zauważonej mutacji STAT3, niebieskie cieniowanie nieobecności mutacji STAT3 i wykluwanie braku dostępności próbek DNA do sekwencjonowania. Wynik dla hiper-IgE jest podany w obrębie każdego symbolu; NA wskazuje, że wynik nie był dostępny. Wiek, w którym ostatnia punktacja jest odnotowywana, tam gdzie jest dostępna. Ocena wyników hiper-IgE9 ogólnie dobrze korelowała z genotypami STAT3. Rodzice probantów ze sporadycznymi mutacjami, od których można było uzyskać próbki DNA, nie posiadali mutacji STAT3, co wskazuje na znaczną częstość występowania nowych mutacji (ryc. 2). W rodzinach J002, J014 i J016 mutacja w probandzie była de novo i była związana z wysokim wynikiem hiper-IgE w probandzie i potomstwie (jeśli występuje), jak również z chorobą kliniczną. Nie mogliśmy zebrać DNA od obojga rodziców z każdego probanda, ale nawet w rodzinach, w których DNA od jednego rodzica było dostępne (takie jak rodzina J007), jeśli mutacja STAT3 wystąpiła u osobnika zdecydowanie dotkniętego chorobą, to była przenoszona z chorobą jako stabilna. autosomalna dominująca cecha. Krewni probanda, którzy byli prawdopodobnie lub prawdopodobnie dotknięci (wyniki hiper-IgE od 16 do 59) niekoniecznie mieli mutacje, takie jak ojciec probanda w rodzinie J002, który miał wynik hiper-IgE 33 i siostrę w rodzinie J014, która uzyskała wynik 31 punktów. Ponieważ system oceniania jest powiązany z komplikacjami medycznymi, które gromadzą się w czasie, wyniki 34 dzieci z mutacją STAT3 w rodzinie J016 są zgodne z tym, że cierpią na zespół hiper-IgE, odkąd mieli tylko 11 i 14 lat w czasie testów.
Analiza bioinformatyczna z Sift i Polyphen
Szacuje się, że 13 z 16 zidentyfikowanych mutacji bodźca prawdopodobnie lub szkodliwie wpływa na funkcję STAT3 zgodnie z co najmniej jedną z dwóch metod (Tabela 6 w Dodatku Aneks). Nie przewiduje się, że R423Q, mutacja nawracająca, będzie szkodliwa, ale jest wyraźnie powiązana z chorobą w rodzinach J007 i J016.
Badania funkcjonalne
Fosforylowanie i ekspresja STAT3, określona za pomocą cytometrii przepływowej, była równoważna w leukocytach od pacjentów i osób z grupy kontrolnej (Figura 3 w Dodatku Aneks). Przenoszenie STAT3 z cytoplazmy do jądra leukocytów od pacjentów było rażąco normalne (dane nie przedstawione). W przeciwieństwie do mysich modeli mutacji STAT3, 20 produkcji ponadtlenku przez neutrofile od pacjentów w odpowiedzi na zsyntan opsonizowany i N-formylo-metionylo-leucylo-fenyloalaninę i octan mirystynianu forbolu było prawidłowe, podobnie jak zabijanie gronkowców przez neutrofile in vitro (dane nie pokazane ). Chociaż interferon-. i pokrewne prozapalne cytokiny przedłużają czas przeżycia neutrofili, a nasza mikromacierze sugerują, że tak powinno być, 21 wskaźniki apoptozy indukowanej spontanicznie i fagocytozą nie różniły się między leukocytami polimorfojądrowymi od pacjentów z zespołem hiper-IgE a tymi z kontrole (dane niepokazane)
[patrz też: cystektomia, kardiolog ciechanów, łóżko chowane w szafie allegro ]