STAT3 Mutacje w zespole hiper-IgE ad 5

Ponieważ produkcja białek chemotaktycznych monocytów po stymulacji interleukiną-6 była upośledzona w leukocytach pacjentów z zespołem hiper-IgE, zdecydowaliśmy się zbadać składniki szlaku przekazywania sygnału interleukiny-6. STAT3 Mutacje w zespole hiper-IgE
Tabela 2. Tabela 2. Wyniki sekwencjonowania DNA STAT3 wybranych probandów i członków rodziny. Rysunek 1. Rysunek 1. Mutacje STAT3. Aminokwasy typu dzikiego w loci, w których wykryto mutacje, są wymienione bezpośrednio poniżej domen STAT3, przy czym wszystkie zmutowane aminokwasy zidentyfikowane w naszym badaniu są wymienione poniżej. Pięć miejsc o gorącym punkcie, z wieloma mutacjami, znaleziono w domenach 2 wiążących DNA i domenach homologicznych SRC (SH2). Pokazane mutacje aminokwasów (i podstawowe mutacje nukleotydowe) w domenie wiążącej DNA są następujące: R382W (1144C . T), R382Q (1145G . A), R382L (1145G . T), F384L (1150T . C), F384S (1151T . C), R423Q (1268G . A), V463del (1387delGTG) i S465A (1393T . G). Pokazane mutacje aminokwasów (i leżące u podstaw mutacje nukleotydowe) w domenie SH2 są następujące: S611N (1832G . A), F621V (1861T . G), T622I (1865C . T), V637M (1909G . A), V637L ( 1909G . T), P639A (1915C . G), Q644del (1930delCAG), N647D (1939A . G), E652K (1954G . A) i Y657C (1970A . G).
Poziomy ekspresji receptora interleukiny-6 (IL6R lub CD126) i przekaźnika sygnału interleukiny-6 (IL6ST, CD130 lub gp130) były prawidłowe na komórkach od pacjentów z zespołem hiper-IgE (dane nie pokazane). Wywnioskowaliśmy, że kinaza Janus była nienaruszona w komórkach od pacjentów, ponieważ pośredniczy w wytwarzaniu TNF-. w odpowiedzi na interferon-.. STAT3 jest fizycznie związany z gp130, a jego delecja w modelach zwierzęcych i hamowanie w liniach komórek nowotworowych jest związana ze zwiększonym wytwarzaniem interferonu-. i TNF-..18. Dlatego zsekwencjonowaliśmy STAT3 w próbkach DNA uzyskanych od 50 osób dotkniętych – zespół IgE i 48 nietkniętych krewnych z 35 niezależnych i niepowiązanych rodzin białych, azjatyckich, hiszpańskich lub czarnych (tabela 2). Siedmiu pacjentów miało de novo mutacje STAT3, 17 miało rodzinną transmisję mutacji STAT3, a 26 miało sporadyczne mutacje STAT3 (zdefiniowane jako te, dla których stwierdzono, że rodzice są klinicznie nietknięci i, w przypadkach, w których DNA było dostępne do analizy, nie niosą mutację STAT3), z których jeden miał chimeryzm dla mutacji STAT3. Wszystkie mutacje STAT3 zlokalizowane w regionach kodujących domeny wiążące DNA lub SH2; kilka mutacyjnych gorących punktów było widocznych (ryc. 1). Na przykład 13 mutacji od niespokrewnionych pacjentów wpłynęło na resztę argininy (R) w pozycji 382 w domenie wiążącej DNA. Kilka innych reszt w domenie wiążącej DNA – fenyloalaninę (F) w pozycji 384, argininę (R) w pozycji 423 i walinę (V) w pozycji 463 – zostało dotkniętych co najmniej dwiema mutacjami de novo. Domena SH2 ma hot spot w pozycji 637; znaleźliśmy siedem mutacji od niespokrewnionych pacjentów, które obejmowały resztę waliny (V) normalnie znajdującą się w tej pozycji. Wszystkie mutacje są błędami lub delecjami w ramce, zgodnymi z ekspresją białka i wpływają na reszty zawarte we wszystkich wariantach składania STAT3.19. Nie znaleźliśmy żadnej z mutacji w 158 nietkniętych kontrolnych osobnikach z różnych przodków.
Rysunek 2
[patrz też: dyzury aptek malbork, rehabilitacja warszawa ursynów, gruczolak ząbkowany ]