Rozyglitazon i FDA

W swoim artykule w Perspektywie (wydanie 30 sierpnia), dr Rosen omawia niedawne posiedzenie komitetu doradczego ds. Żywności i leków (FDA) dotyczące rozyglitazonu. Apeluje również o zatwierdzenie leków przeciwcukrzycowych w oparciu o długoterminowe wyniki kliniczne, a nie na substytut hemoglobiny glikowanej, co jest miarą kontroli glikemii. Chociaż nie opisuje on konkretnego badania, zakładamy, że sugeruje on, że zatwierdzenie powinno wymagać dowodów na to, że zdarzenia sercowo-naczyniowe, będące głównym długotrwałym powikłaniem cukrzycy, są zmniejszone. Ta zmiana może mieć poważne konsekwencje dla dostępności leczenia cukrzycy typu 2.
Wszystkie leki obecnie zatwierdzone do leczenia cukrzycy są wskazane w celu poprawy kontroli glikemii. Obniżenie poziomów hemoglobiny glikowanej bezpośrednio odzwierciedla poprawę kontroli glikemii, prowadząc do zmniejszenia objawów hiperglikemicznych, w tym polidypsji, wielomoczu i niewyraźnego widzenia. Pod tym względem FDA uważa obniżenie poziomu hemoglobiny glikowanej jako dobrze walidowanego surogatu, co ma korzystny wpływ na bezpośrednie konsekwencje kliniczne cukrzycy.
Istnieją dość mocne dane potwierdzające mniejsze ryzyko powikłań mikronaczyniowych z poprawioną długotrwałą kontrolą glikemii, 2,3, chociaż nie dla większości pojedynczych leków, i żaden lek nie ma uzasadnienia dla takiego efektu. Nie ustalono jeszcze wyraźnych dowodów zmniejszonego ryzyka powikłań makronaczyniowych w cukrzycy typu 2 związanych z jakimkolwiek lekiem przeciwcukrzycowym.4 Ponieważ pacjenci z cukrzycą typu 2 mają postępujące pogorszenie kontroli glikemii w czasie, długoterminowe badania będą prawdopodobnie musiały porównać jeden z nich. lek w ramach schematu wielolekowego z innymi dostępnymi terapiami, co pokazuje, że działanie pojedynczego leku jest ogromnym zadaniem.
Propozycja oparcia przyszłych zatwierdzeń na dowodach długoterminowych korzyści sercowo-naczyniowych znacznie opóźniłaby dostępność nowych leków stosowanych w leczeniu cukrzycy i mogłaby uniemożliwić rozwój nowych leków. Należy również zastanowić się, dlaczego istniejące terapie, pozbawione takich dowodów korzyści, powinny się utrzymywać. Ta obawa nie zmniejsza znaczenia ustalenia, czy leczenie cukrzycy lekami przeciwcukrzycowymi zmniejsza długotrwałe powikłania sercowo-naczyniowe. Taki efekt jest przecież jednym z głównych celów leczenia cukrzycy.
Osobną kwestią poruszoną w przypadku rozyglitazonu, ale nie ograniczającą się do leczenia cukrzycy, jest to, czy lek może wywoływać niepożądane działania sercowo-naczyniowe. W przypadku rozyglitazonu zalecenia FDA są obecnie rozpatrywane przez komitet doradczy. FDA bierze pod uwagę kwestie dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego podczas przeglądu przedmarketingowego i działań po wprowadzeniu na rynek, szczególnie gdy istnieje sygnał bezpieczeństwa budzący obawy. Z tego właśnie powodu niedawno poprosiliśmy o badanie kliniczne fazy 3 badanego leku przeciwcukrzycowego na podstawie problemów bezpieczeństwa stwierdzonych w badaniach przedklinicznych i w fazie 2, pomimo dowodów na wpływ na kontrolę glikemii.
Zgadzamy się, że potrzebne jest lepsze zrozumienie korzyści sercowo-naczyniowych i ryzyka związanego z lekami przeciwcukrzycowymi W przypadku nowych leków przeciwcukrzycowych uzasadnionym podejściem może być zatwierdzanie nowych podmiotów na podstawie lepszej kontroli glikemii i zapewnienie dobrze zaprojektowanych, długotrwałych badań porównujących nowe leczenie z ustaloną terapią z wynikami sercowo-naczyniowymi jako punktami końcowymi, są przeprowadzane terminowo po zatwierdzeniu. Takie podejście zasługuje na dalszą dyskusję.
Hylton V. Joffe, MD, MMSc.
Mary H. Parks, MD
Robert J. Meyer, MD
John K. Jenkins, MD
Robert Temple, MD
Food and Drug Administration, Silver Spring, MD 20993-0002
Mary. hhs.gov
4 Referencje1. Rosen CJ. Historia rozyglitazonu – wnioski ze spotkania komitetu doradczego FDA. N Engl J Med 2007; 357: 844-846
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Wpływ intensywnego leczenia cukrzycy na rozwój i progresję odległych powikłań cukrzycy insulinozależnej. N Engl J Med 1993; 329: 977-986
Pełny tekst MedlineGoogle Scholar
3. Grupa badawcza Wielkiej Brytanii ds. Cukrzycy (UKPDS). Intensywna kontrola stężenia glukozy we krwi za pomocą pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny w porównaniu z konwencjonalnym leczeniem i ryzykiem powikłań u pacjentów z cukrzycą typu 2 (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-853 [Erratum, Lancet 1999; 354: 602.]
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Brytyjskie badanie prospektywne na cukrzycę (UKPDS) Group. Wpływ intensywnej kontroli poziomu glukozy we krwi na metforminę na powikłania u pacjentów z nadwagą z cukrzycą typu 2 (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-865 [Erratum, Lancet 1998; 352: 1558.]
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Uważam, że artykuł Perspektywa dr. Rosena dotyczący spotkania komitetu z 30 lipca, mającego na celu poinformowanie FDA o zdarzeniach niedokrwiennych mięśnia sercowego podczas leczenia z użyciem liści rozyglitazonu z błędnym przekonaniem o zaleceniach komitetu. Dr Rosen stwierdza, że komitet stwierdził, że rozyglitazon wiązał się z większym ryzykiem incydentów niedokrwiennych mięśnia sercowego niż placebo, metformina lub sulfonylomocznik . Chociaż komitet doradczy głosował 20 do 3, że rozyglitazon zwiększa ryzyko sercowe u pacjentów z cukrzycą typu 2, wielu członków komitetu wydało oświadczenia towarzyszące ich głosom, które wprowadziły rozróżnienie między ryzykiem w porównaniu z placebo i ryzykiem w porównaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.
Komitet nie wyciągnął wniosków na temat rozyglitazonu w porównaniu z innymi dostępnymi terapiami, jak pokazano w protokole podsumowującym komisji.1 Metaanaliza FDA, która obejmowała te same 42 badania, które oceniono w metaanalizie przedłożonej przez GlaxoSmithKline, wykazała ogólny wzrost ryzyko wystąpienia zdarzeń niedokrwiennych mięśnia sercowego za pomocą rozyglitazonu, przy współczynniku ryzyka 1,4 (przedział ufności 95% [CI], 1,1 do 1,8). Dalsze analizy przedstawione przez statystykę FDA wykazały, że zwiększone ryzyko zdarzeń niedokrwiennych mięśnia sercowego za pomocą rozyglitazonu obserwowano tylko w badaniach kontrolowanych placebo; w badaniach kontrolowanych aktywnie analiza FDA nie wykazała nadmiernego ryzyka związanego z rozyglitazonem w porównaniu z metforminą lub sulfonylomocznikami (iloraz szans, 1,0; 95% CI, 0,5 do 2,0) .2 Dwa badania epidemiologiczne przedstawione przez GlaxoSmithKline wykazały, że częstość zawałów serca w przypadku rozyglitazonu występował w zakresie częstości występowania metforminy i pochodnych sulfonylomocznika oraz że nie było statystycznie istotnej różnicy między trzema W drugim badaniu epidemiologicznym (przeprowadzonym na bazie danych Ph
[hasła pokrewne: cystektomia, olej ryżowy na włosy, leukoencefalopatia ]